Call of Duty: Modern Warfare 3 começa nos momentos após o final trágico de Modern Warfare 2 com os EUA lutando para repelir um ataque surpresa da Rússia. A ofensiva é ampliada para países europeus como Alemanha, França e Inglaterra. 

Na campanha single-player jogadores viajarão ao redor do mundo assumindo papéis como um agente russo Serviços de Proteção Federal, a SAS Operative, artilheiro de tanque, artilheiro de um AC-130, bem como os principais personagens dos jogos anteriores e os novos personagens recorrentes.